Ο Μανούσος Μανούσακας γεννήθηκε στο Ρέθυμνο στις 3 Δεκεμβρίου του 1914, με καταγωγή από τα Σφακιά και το χωριό Ίμβρος από τη μεριά του παππού του. Ολοκλήρωσε τις γυμνασιακές σπουδές του στη γενέτειρα του. Στο περιοδικό του γυμνασίου του, τη ‘’Μαθητική Ηχώ’’ την οποία διηύθυνε για δύο χρόνια, εξέδωσε και τα πρώτα του κείμενα. Το 1932 εισάγεται στη Φιλοσοφική Σχολή Αθηνών και αποφοιτά τον Μάιο του 1937. Από το 1938 μέχρι το 1941 διατελεί γραμματέας της Συντακτικής Επιτροπής της Εταιρείας Κρητικών Σπουδών. Το 1942 διορίζεται συντάκτης του Μεσαιωνικού Αρχείου, του κατοπινού ‘’Κέντρου Ερεύνης του Μεσαιωνικού και Νέου Ελληνισμού’’ της Ακαδημίας Αθηνών, και από το 1951 μέχρι το 1961 διευθυντής του ίδιου ιδρύματος. Από το 1947 μέχρι το 1951 λαμβάνει υποτροφία από τη Γαλλική Κυβέρνηση και σπουδάζει στο Παρίσι. Λαμβάνει νέα υποτροφία από το Centre National de la Recherche Scientifique, παρακολουθώντας μαθήματα στην Σορβόννη και στην École Pratique des Hautes Études, ειδικευόμενος στην παλαιογραφία και την εκδοτική κειμένων και εγγράφων. Τον Μάρτιο του 1951 αναγορεύεται αριστούχος διδάκτωρ της Faculté des Lettres του Πανεπιστημίου του Παρισιού με τη διατριβή ‘’Contribution à l’ histoire de l’épistolographie néo-hellénique’’.Τον Μάρτιο του 1960 αναγορεύθηκε αριστούχος διδάκτωρ της Φιλοσοφικής Σχολής Θεσσαλονίκης με διατριβή που είχε ως θέμα της ‘’Η εν Κρήτη συνωμοσία του Σήφη Βλαστού (1453-1454) και η νέα συνωμοτική κίνησης του 1460-1462’’. To 1961 εκλέγεται στην έδρα της Ιστορίας των Μέσων και των Νεωτέρων Χρόνων του Πανεπιστημίου της Θεσσαλονίκης και διδάσκει εκεί μέχρι το 1966 οπότε αποσπάται στη διεύθυνση του Ινστιτούτου Βυζαντινών και Μεταβυζαντινών Σπουδών της Βενετίας, όπου τον είχε εκλέξει η Ακαδημία Αθηνών, μέχρι το 1981. Από το 1975 μέχρι το 1980 υπήρξε διευθυντής του Κέντρου Βυζαντινών και Νεοελληνικών Ερευνών του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών και από το 1975 μέχρι το 1981 Πρόεδρος της Διοικούσας Επιτροπής του Πανεπιστημίου της Κρήτης. Το 1980 εξελέγη αντεπιστέλλον μέλος της Ακαδημίας Αθηνών και το 1982 Ακαδημαϊκός, ενώ το 1995 διετέλεσε πρόεδρός της. Πέθανε στις 16 Ιουλίου του 2003.
